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ldquo后立普妥阿托伐他汀时

  • 来源:本站原创
  • 时间:2022/5/13 14:04:58
01怎么看你的血脂含量

在年度例行体检时,医生说你的胆固醇高了,你成了众多的胆固醇不健康的成年人之一。然后你开始戒掉不良习惯,尝试营养均衡的地中海饮食,选择包装上印着非常醒目的“不含胆固醇”字样的食品;你开始锻炼身体,每天坚持步行或瑜伽;朋友们都说你瘦了,精神也好多了,可是半年后一验血,胆固醇还是高居不下。医生说你是高胆固醇血症患者,应该吃药了,否则心梗的风险就增加了。

医生给你开了一种他汀类药物,告诉你这个药很有效,一直是世界上卖得最好的药,在这种药物出现前,高胆固醇血症患者其实是无药可治的。他汀类药物可以降低低密度脂蛋白胆固醇水平,从而将心血管事件(不稳定心绞痛、心绞痛发作和心脏病死亡等)的风险大大降低。它们好像还可以降低卒中的风险,甚至还有可能保护你免受骨质疏松症和老年痴呆症的侵害。虽然也有副作用,但是大多数副作用是轻微和可逆的,出现几率也很小,你总应该放心了吧。

不幸的是,你又成了少数人之一。在高胆固醇血症患者人群中,有一小部分的人,仅靠服用他汀类药物不足以降低胆固醇,还有少数人因为副作用而不能服用他汀类药物。最常见的副作用是肝功能受损、肝酶异常,有些患者会出现腹部窘迫、食欲不振或其他症状。另一个主要副作用是肌肉酸痛,严重时还有可能引起痉挛。这两个主要副作用都可以通过血检来确认。怎么办?医院的冠心病监护室里替自己预留一个床位了吗?

事实上,你的情况没有那么糟糕,现在已经有了一类全新的单克隆抗体药物,对某些胆固醇问题,特别是对他汀类药物治疗后仍然无法达到理想水平的患者也有效,那就是我们今天要讲的PCSK9抗体药物。

02了解高血脂症

血脂包括甘油三脂(TG)和总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)四种。高脂血症是指由于体内脂代谢紊乱引起的TG、TC和LDL-C高于正常值或者HDL-C低于正常值的代谢性疾病。根据具体指标的差异,高脂血症主要可以分为高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白血症和混合型高脂血症四种。血脂水平过高,可直接引起一些严重危害人体健康的疾病,如动脉粥样硬化、冠心病、肾病、肝病等。此外,血脂异常是中国人群心血管病的重要危险因素之一。中国多个前瞻性队列研究已证实,胆固醇是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)最重要的,且有因果关系的危险因素,血清LDL-C水平升高可预测冠心病发病危险,年,LDL-C升高是我国心血管疾病死亡的第三大危险因素,仅次于高血压和高钠饮食高脂血症。因此,控制血脂、尤其是低密度脂蛋白保持在合理水平,已经成为心血管疾病防治的核心。一般来说,高血脂、高血压和高血糖往往伴随出现,多重风险因素叠加会提高此类患者患有ASCVD的几率。因此,对于此类患者的血脂水平需要控制在一个更低的范围内。在药物方面,他汀类药物是高血脂治疗的基石药物,如果使用后胆固醇水平不达标,则要叠加依折麦布和其他类型降脂药的联用。目前,国内降血脂的药物市场也主要以他汀类药物为主。

表1高脂血症分类

高胆固醇血症是指血液中胆固醇含量过高,过多的胆固醇堆积在动脉壁上形成斑块,称为“动脉粥样硬化斑块”可能引起血压升高,器官缺血甚至是心脏病发作和脑卒中,这是高胆固醇血症最危险的后果。医院的杨文英教授公布的一项研究显示,我国≥20岁人群中,高胆固醇血症的患病率为9.0%,临界性高胆固醇血症的患病率为22.5%,患者群体非常大。

图1我国高胆固醇血症的患病率对比

-年第4次CCDRFS项目与年CANCDS项目数据均显示,我国高胆固醇血症患病率较年升高2-4倍;如果按胆固醇边缘升高为切点(TC≥5.2mmol/L、LDL-C≥3.4mmol/L),则TC升高和LDL-C升高的患病率分别高达28.5%和26.3%,高于低HDL-C血症和高TG血症这两种类型,提示我国居民血脂异常主要类型正在向高胆固醇血症发展。

图2我国居民血脂异常情况

03最热门的降血脂药物——抗PCSK9单抗

PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9)诞生于肝细胞中,以不活化的形式存在,一旦释放到血液中就可以与LDL受体结合,透过细胞内吞作用进入肝细胞后降解。肝细胞表面的LDL受体就会减少,过多的LDL沒有办法与LDL受体结合,血脂肪当然低不下來。PCSK9抑制剂通过减少LDL受体被回收从而达到更多LDL被清除的目的。约可降低40-60%的胆固醇,少数携带PCSK9双拷贝变异的患者有显示LDL水平降至14mg/dl。

图3PCSK9作用机制

PCSK9抑制剂是“后立普妥时代”最强大的降脂新药,年美国安进率先解析PCSK9晶体结构,试验证实PCSK9通过与LDL-R紧密结合而发挥作用。赛诺菲与再生元研发的阿利珠单抗的阿利珠单抗(商品名:praluent)年7月24日获得FDA批准,安进研发的依洛尤单抗(商品名:repatha)年7月22日获得EMA批准上市。目前repatha的销售额高于praluent,且repatha正处于稳定增长的阶段,而praluent的年开始销售量趋于稳定,二者年销售额分别为6.6,2.8亿美元。这两种全人源化单抗能够结合血浆中游离的PCSK9并促进其降解。临床试验结果显示,这两种单抗能够分别降低LDL-C水平47%和48.8%,并降低心血管疾病风险。

图4两款PCSK9抑制剂销售情况

现有PCSK9抑制剂作为新型降脂药物比传统血脂药物有更多的优势,可以减轻不良反应、降低对心血管和肝脏副作用、逆转动脉粥样硬化。目前全球PCSK9药物市场规模达30亿美元,中国市场则刚刚起步,二者均处于快速扩张期。据弗若斯特沙利文预测年全球市场规模将超亿美元,中国市场规模可达到90亿元以上。

图4两款PCSK9抑制剂市场预测

04PCSK9靶点新药

由于PCSK9单抗需每两周皮下注射一次,用药频率仍较高。年用药费用价格约为美金,相比他汀类药物昂贵,患者依从性较差。

1Inclisiran:首个PCSK9siRNA获批上市

年12月22日,诺华旗下siRNA药物Inclisiran获得FDA批准,用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。不同于单抗,Inclisiran通过靶向PCSK9mRNA并诱导其降解,抑制PCSK9蛋白的表达,从而降低LDL-C水平。Inclisiran基于AlnylamESC平台设计,通过GalNAc技术偶联修饰靶向肝脏,可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果,并且作用时效长达数月。

图5PCSK9单抗和小核酸调控LDL水平的作用机制

Inclisiran的获批是基于3项3期临床试验结果,其中ORION-10试验招募了名动脉粥样硬化性心血管疾病患者,ORION-11试验招募了名动脉粥样硬化性心血管疾病风险等效患者,这些患者经最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法控制LDL-C升高,患者以1:1的比例随机分配接受inclisiran(mg)或安慰剂,在第1天、第90天通过皮下注射给药,此后每6个月一次,为期天。ORION-9试验招募了名患有杂合子家族性高胆固醇血症的成年人,以1:1的比例随机分配,在第1天、第90天、第天和第天接受皮下注射inclisiran(mg)或安慰剂。

临床试验结果表明,每6个月皮下注射一次Inclisran能够显著降低LDL-C的水平,与安慰剂相比降低LDL-C的幅度相差48%-52%,表现出持久且明显的疗效。

安全性方面,Inclisiran的耐受性良好。试验组和安慰剂组中最常见的不良事件发生频率相近。药物相关的不良事件均为轻度或中度,并且得到迅速治疗,无后遗症。常见不良反应(≥3%)包括注射部位反应、关节痛、尿路感染、腹泻、支气管炎、四肢疼痛和呼吸困难。

图6Inclisiran临床试验结果

一项研究通过分析大型健康保险公司数据库探究药物依从性与心血管疾病的关系,该数据库适用于因心肌梗死或动脉粥样硬化性疾病而住院的患者。根据使用他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂覆盖的天数占比,将患者分层为完全依从(≥80%),部分依从(≥40%至≤79%)或不依从(40%)。结果显示全因死亡、心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建手术的发生比例与药物依从性密切相关。

而Inclisiran的长效性有望大幅提高患者依从性。他汀类药物服药频率为每日一次,单抗类药物每两周一次皮下注射。相比之下Inclisiran每半年一次皮下注射即可达到良好的降低LDL-C效果,大幅降低了患者的用药频率,有望提高患者依从性,达到更好的治疗效果。

图7降脂药物对比

图7药物依从性与心血管疾病的关系

2小核酸药物AZD有望实现口服给药AZD(ION-)是由阿斯利康和Ionis研发的靶向PCSK9的反义寡核苷酸(ASO)药物,由单链核苷酸构成,通过碱基互补配对靶向mRNA,诱导其降解,从而抑制蛋白的表达。AZD经GalNAc修饰,通过皮下注射靶向肝脏,当前正处于II期临床阶段。临床试验结果表明,单次皮下注射AZD有效地降低了人类血浆PCSK9蛋白浓度。在90mg剂量组中,LDL-C的最大平均降低幅度为68%。PCSK9和LDL胆固醇在剂量随访后的16周内缓慢恢复到基线或接近基线。研究人员同时探索了AZD口服给药的可行性。通过将其与癸酸钠(一种瞬时渗透增强剂)一起制成片剂增加肠道通透性。在猴中的临床前试验结果显示,口服AZD能够有效降低猴子的血浆中的PCSK9和LDL-C水平。

图8皮下注射AZD在人类中的试验结果

图9口服或皮下注射AZD在猴中的试验结果

05PCSK9靶点竞争格局

当前,仍有多款靶向PCSK9的不同类型的药物处于研发阶段,竞争较为激烈。

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